无创DNA也“失灵”，产前检测孕妇该如何抉择？

无创DNA检测仍是科学界与商业界共同挖掘的对象，不过，目前其尚无法替代介入性产前诊断的地位

文/《财经》记者 辛颖  编辑/王小

当拿到一份令人伤心的产前高危检测结果时，不少母亲不愿直接放弃胎儿，她们建微信群取暖，将自己无创DNA检测报告数据在群中分享，互相鼓励做羊水穿刺诊断，甚至给群取名叫“无创高危羊穿翻盘群”。

就像树枝突然折断垮掉一样，女性卵巢功能在35岁之后会极速下降，这种情况也被称为“折棍现象”。而卵巢功能的衰退也意味着老化的卵细胞，同样，男性的精子质量一般在40岁之后出现明显衰退，随之而来的便是胎儿出现染色体异常的几率更大。

胎儿染色体异常是临床最常见的出生缺陷类型之一。无创DNA检测判断胎儿染色体异常检出率达99%。过程很简单，仅需采取孕妇静脉血，利用新一代高通量DNA测序技术进行测序并分析，可以从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿患有三大染色体疾病的风险，假阳性率不超过0.5%。一旦查出假阳性，医生会建议进一步做羊膜穿刺。

唐氏综合征产前筛选检查（下称“唐筛”）、无创DNA检测、羊膜穿刺，是孕妇咨询集中的几种针对胎儿染色体异常的产前检测方式。从医学角度上来讲，这些让孕妇纠结、困惑的几种检测有着天壤之别。

其中，只有羊膜穿刺属于产前诊断，唐筛与无创DNA检测都只属于筛查范畴。在获得医生不乐观的评估、或者无创DNA检测结果不妙时，孕妇们需要通过有创性产前诊断——准确率接近100％的羊膜穿刺，翻盘成为那0.5%误差中的幸运儿。羊膜穿刺的诊断结果需一个月才能拿到，在这折磨人的等待中，她们只能互相祝福，“紧张”“祈祷”是这个群聊天中最为常见的词。

确诊的最低风险

高龄产妇沈玲（化名）还是接受了医生对于羊膜穿刺的建议，因为即使坚持无创DNA检测，如果检测结果为高危，仍有必要再进行羊膜穿刺。

“为了劝说孕妇接受产前诊断，我们是想尽办法。”海军总医院妇产科主任陈蕾告诉《财经》记者，对那些被网络上信息误导，强烈抗拒产前诊断的高危产妇，医护人员也只能干着急。

羊膜穿刺的整个过程，并没有沈玲之前想象的那么艰难，“不到十分钟结束，可能是由于太紧张，也没有感觉到特别疼。”她说，在超声的指引下，将探针穿过穿刺架刺过肚皮、子宫壁，进入羊水腔，并通过穿刺架抽取20ml—30ml的羊水即可。

也正是由于需要进入子宫内部，这一类产前诊断被称作介入性产前诊断，也被称为有创产前诊断。相对应的，也有无创产前诊断，如特定的超声检查项目。而唐筛、无创DNA，只属于遗传学筛查，不能作为确诊依据。

影响羊膜穿刺与无创DNA检测性质不同的关键因素是遗传物质的来源，羊膜穿刺采取的是胎儿细胞的完整染色体，而无创DNA检测采取的是游离在孕妇外周血中的胎儿DNA片段。

无创DNA检测，也被称为NIPT（Non-invasivePrenatalTesting），自2011年8月份首次发布，该技术便在全球范围内得到广泛应用，主要是针对21三体、18三体（爱德华氏综合征）、13三体（帕陶氏综合征）染色体的筛查，检出率分别达到99%、96.8%、92.1%。99%的检出率指检测100位孕妇，可能会有一个异常没有检测出来，即假阴性。

传统的唐筛也是专门针对胎儿21三体综合征的筛查，通过抽取孕妇外周血，检测孕妇血液中的蛋白和技术水平，并结合孕妇自身情况如体重、年龄等，估算出生育先天缺陷儿的危险系数。不过，其检出率相对偏低，约65%－70%。

羊膜穿刺则是最精准的，可尽管这种介入性产前诊断已广泛用于临床40多年，有些孕妇仍不愿意轻易去做，原因是羊膜穿刺有流产的风险。

“随着技术的不断成熟，流产的风险很低，约0.5%左右，而羊膜穿刺是介入性产前诊断中风险最低的一种，也是目前各产前诊断机构主要采用的方式。在我近20年的职业生涯中，还从未遇到过因羊膜穿刺流产的案例。”陈蕾说。

除此之外，常见的介入性产前诊断还包括脐带血穿刺、绒毛活检等。具体的方式主要是根据产妇进行产前诊断的孕周数以及各诊断机构的习惯来选择。其中，绒毛活检适用于孕期10周－14+6周，羊膜穿刺主要在孕期16周－23周进行，而23周之后一般选择脐带血穿刺。

由于羊水细胞生长较慢，羊膜穿刺的诊断结果一般要在一个月后才能拿到，而像脐带血穿刺中，培养血细胞相对较快，一般在2周之内即能告知结果。

然而，即使在知晓了介入性产前诊断的风险较低时，仍有孕妇倾向于无创DNA检测这种对胎儿零伤害的筛查技术。

无创DNA检测的局限

北京仅有8家具有资质进行产前诊断的医院。二胎政策开放后，到这些医院进行产前诊断的高龄产妇明显增多。

中国是对产前诊断限制最为严格的国家之一，直接在法律中规定。自1995年实施的《母婴保健法》第十七条规定，经产前检查，医师发现或者怀疑胎儿异常的，应当对孕妇进行产前诊断。

在各种染色体异常疾病中，21三体综合征的筛查各国都非常重视，原因之一在于21三体综合征的胎儿存活时间较长，平均寿命40多岁。而21号之外的染色体如果出现三体，大部分就胎死腹中或存活不久。21三体综合征，又称唐氏综合征或先天愚型，是由染色体异常，即多了一条21号染色体而导致的疾病。

资料显示，35岁以上产妇的胎儿患21三体综合征的概率在1/270，40岁以上产妇的胎儿患病率在1/200，45岁以上孕妇的胎儿患病率则升至1/50－1/25。

“我们向产妇介绍的时候也会注意措辞，35岁以上的产妇我们会建议做产前诊断，不强制。但40岁以上的产妇我们就会强烈建议进行产前诊断。”北大人民医院妇产科副主任王大鹏告诉《财经》记者。

不过，对于是否进行产前诊断，选择权仍在孕妇手中。面对医生的诊断建议，孕妇的犹豫与抗拒比比皆是，选择无创DNA检测的孕妇日趋增多。

面对医生建议直接做产前诊断时，还是有不少高龄产妇选择先做无创DNA检测，当面对高危的检测结果时，又不得不寄希望于羊膜穿刺能将结果翻盘。

在“无创高危羊穿翻盘群”里，大家将自己无创DNA报告高危结果的数据分享，并希望看到群友们带来的其他医生不同的建议。由于无创DNA的高危中有0.5%的误差，那么如果已经检测出高风险，翻盘率应当是假阳性的概率，按《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》规定，21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征的复合假阳性率不高于0.5%。

于是，她们此时也互相鼓励再去做羊膜穿刺，极度渴望逃过这0.5%一劫。群友们在近一个月的等待羊膜穿刺报告中，互相打气。

其实，部分不需要筛查就属于高危情况的产妇，直接做产前诊断更经济，没必要再多做一次检测，同时也避免1%的漏检几率，即实际存在染色体异常，而并未在无创DNA检测中发现。筛查是为了筛选出有必要进行产前诊断的高危产妇，在已经出现一定的指征之后，通过产前诊断才能进行最后的确诊。

按《胎儿染色体异常的细胞遗传学产前诊断技术标准》规定，“明确了细胞遗传学中的产前诊断的指征包括：35岁以上的高龄孕妇；产前筛查出来的胎儿染色体异常高风险的孕妇；曾生育过染色体病患儿的孕妇；产前B超检查怀疑胎儿可能有染色体异常的孕妇；夫妇一方为染色体异常携带者；医师认为有必要进行产前诊断的其他情形。”理论上属于这些范畴的孕妇有必要做产前诊断，或直接做产前诊断。

其实，众望所归的无创DNA检测也有局限性。孕妇如果怀有双胞胎，那么由于无法判断游离DNA属于哪一个胎儿而使检测受到限制；当孕妇本身是21三体患者，或者夫妻有一方染色体结构异常也会造成干扰。此外，对于孕期前接受过异体输血、移植手术、干细胞治疗引入外源DNA，都会影响检测结果。

而从适应症状来看，无创DNA检测暂时无法准确检测出染色体的微缺失、微重复以及结构异常（嵌合体型、易位型），也难以检出单基因遗传病的基因突变。此外，TORCH宫内感染的诊断也超出其检测的范畴。

陈蕾分析，“无创DNA检测有其突出的优势，是对于那些有传染疾病的孕妇，比如艾滋病、乙肝，介入性诊断可能会增加胎儿被传染的风险。”

商业化的技术进击

海军总医院产前诊断选片室的扫描仪中并排摆放着已经提取培养完成的DNA样本，一旁的电脑屏幕上连续闪烁着扫描图像。

“经过前期的数据输入模拟，扫描仪可以自动识别出相对核型较好的样本。比如羊膜穿刺机器自动会选拍100张，无创DNA选拍50张。按照标准，我们从中选取20张更为清楚的，并最终分析5张样片。”选片室的一位工作人员向《财经》记者介绍，主要是选择染色体完整，条带清楚，核型好看的进行分析。

无论产前诊断，还是试管婴儿胚胎的筛选，传统的诊断筛选技术都是以显微镜下肉眼识别筛选，存在一定的误差，而基因测序技术的发展，正在将产前检测带向更加精细化的方向。羊膜穿刺、无创DNA也均在此例。

世界基因测序巨头公司Illumina2017年4月在欧洲推出升级版的NIPT检测平台，已通过欧盟CE/IVD认证。这个升级方案对孕期为10周的胎儿部分染色体异常的检测时间缩短到仅1天左右。

剑桥大学惠康信托桑格研究院遗传学家Matthew Hurles的团队正在进行的研究，更进一步利用来自母体的血液检测胎儿的全部基因组。这将会让他们获得几乎胎儿发育所有阶段的DNA，包括健康婴儿以及可能存在缺陷的婴儿。

国内也有企业在力推无创DNA检测升级版。即在原有的技术基础上，不需要增加采血量，不延长报告周期，增加检查性染色体非整倍体，以及相对高发的七种染色体微缺失综合征在内的十余种胎儿染色体疾病。此外，还推出了无创单基因疾病的检查项目。

当然，更先进的技术也意味着更高昂的费用，唐筛检测费用一般在200元左右，而无创DNA检测目前的普遍价格在2000元左右。

无创DNA也是目前基因检测领域商业化最成熟的板块之一，被全球90余个国家应用。2015年初，国家卫生计生委公布了第一批109家可以开展俗称无创DNA产前筛查临床试点机构名单。而在二胎政策放开后，2016年10月27日，国家卫生计生委发文放开DNA检测，正式取消无创产前筛查与诊断试点，但仍需资质审批，地方政府也逐渐规范无创DNA检测的收费。

这一技术在进入中国后，也曾因无序发展在2014年而被叫停。根源在于，此前国内对产前检测机构的资质把控非常严格，而对于无创DNA等筛查的限制相对较松。

英国《自然》杂志的一篇报道则指出，在检测游离的胎儿DNA片段时，也可能会在母亲DNA中发现尚未诊断出的癌症等。

可见，无创DNA检测尚无法替代介入性产前诊断的地位。不过，无创DNA检测仍是科学界与商业界未来共同挖掘的对象。

本文首刊于2017年12月4日出版的《财经》杂志

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